心肌纤维板板化是比较多肝脏皮肤疾病不良的愈后的重要的元素，现阶段没有进行对於成纤维板板受损细胞的效果缓解。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不禁阐述了心肌黏胶纤维化的升级版疾患缘由，还发现了了了款已将建制剂的新主要用途，为某一薄弱环节带给了超越性解決办法。

研究分析结局

01、本质靶点

SNO-PKM2在心肌纤维板化中特女性朋友身高

研究通过S-亚硝基化突显蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达方法于CFs、心肌癌细胞中未检验到，成基本探析對象。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，查证NO是绘制源。这一项发现第三次知道SNO-PKM2是心肌黏胶纤维化的特喜欢的人绘制核蛋白，为逻辑科研绑定目标靶点。

图1 SNO-PKM2在心室人造纤维化步骤中上升

02、表达位点

Cys49和Cys326是关键因素功能键位点

可以在液质色谱-电容串联质谱讲解，精准脱贫鉴定会PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO装饰关键的位点。系统检验显现，缄默内源性PKM2后，可以在表述Cys49/326S双突变率体（MUT）可非常阻隔AngII引发的SNO-PKM2提高，并压制CFs激活卡logo物α-SMA表述，且不引响基线心态下PKM2的四聚化和酶亲水性。

图2 PKM2的S-亚硝基化发生了在Cys49/326位点

03实用功能滞后效应

SNO-PKM2减缓PKM2活性酶推动CFs激话

机构进行分析表示Cys49和Cys326处于PKM2催化剂的作用机构域，遮盖后之间下降PKM2酶渗透性，被破坏其高渗透性四聚体机构（双变动体可修复）。作用键上，SNO-PKM2利用控制PKM2，带来糖酵解受限、磷酸戊糖方式成功激活的分解重代码，同一时间从而导致线粒体耗氧率下降、ROS增大、膜电位差找不到，以后推动了CFs繁殖及向肌成玻纤細胞两极分化。心衰病患心肌组织开展中PK酶渗透性显著性如果低于供体，认证了一项作用键变。

图3 SNO-PKM2促使大脑成黏胶纤维棉神经生殖细胞向肌成黏胶纤维棉神经生殖细胞差异性

04、团伙体制

GSN依懒条件推动线粒体神经太过紧绷分化

按照免役共沉垫依照质谱探讨，挑选出与PKM2充分用处的凝溶胶血清（GSN）为体系化中上游碳原子。实验操作确认，AngII激刺后，PKM2与GSN依照衰弱，GSN与运转各种相关血清1（DRP1）依照开展。措施上，SNO-PKM2按照影响PKM2四聚化，宣泄GSN，推进DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体轉運，吸引线粒体过激分列，之后重置CFs。敲低GSN或克制CaMKII可抑制该流程，反转弹性纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清依赖感性方式介导DRP1的线粒体转位

5、里面印证

PKM2敲除变轻钎维化，突变率体可援救

营造CFs活性朋友PKM2环境性敲除（cKO）小鼠，TAC微创手激光祛痘发掘：cKO小鼠肾脏伸缩/舒张工作加剧（EF、FS大幅度降低，E/E’增高），心肌肥大、胶原沉淀积累为相关性加大，声明CFs中PKM2欠缺越来越重氯纶化。向cKO小鼠转染SNO反击型PKM2双转变体后，出现病症表型均为相关性终结，而转染纯天然型PKM2无该成效，一起心肌安排中SNO-PKM2技术、线粒体瓦解水平医治正确。

图5 SNO-PKM2可成脂TAC小鼠突发二尖瓣肥大和二尖瓣钎维化

06、医疗竟争力

mitapivat服用量忽略性化解纤维素化

休外实验室所彰显，mitapivat标准容量依懒性变高PKM2灵活性，拉低弹性弹性纤维化标识物展现；体内的实验室所中，TAC小鼠受到mitapivat（10/50mg/kg，每日一1次）后，肾脏功能表、心肌肥大及弹性弹性纤维化均显著性优化（P<0.0001），高标准容量可以使EF、FS相近通常水准。凡此种种，mitapivat颇具防范（TAC后立刻给药）和疗法（TAC后2周给药）的功效，且无明星肝肺肾副的功效。

图6 mitapivat预解决可减轻了TAC成脂的心肌化学纤维化和精力衰弱

本文个人总结

本深入分析初次呈现“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌食物氯纶化”的完好缘由：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化的作用突显，根据可抑制其可溶性与四聚化、不干扰GSN主动的作用，驱程DRP1介导的线粒体过激分列，终于成功激活开通CFs。PKM2成功激活开通剂（尤其是是mitapivat）可抑制此病理信号通路，有效果控制食物氯纶化。mitapivat已选用临床调查检验选用，安全管理性指明，极可能如何快速实施至心肌食物氯纶化临床调查检验深入分析，为这些匮乏靶向药物方法的病提拱新管理策略。

拜谱个人心得体会

该实验时需探求SNO-PKM2（Cys49/326位点）经由GSN-DRP1通道推动线粒体过量分化，不可能激发心肌成弹性合成纤维素细胞系发生心肌弹性合成纤维素化；FDA将建口服药物mitapivat可经由激发PKM2恰恰能阻隔该通道，为心肌弹性合成纤维素化出具新中药治疗管理策略。

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参照文章

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.